نقاط کنترل ایمنی (Immune checkpoints) مجموعه ای از گیرنده های تنظیمی می باشند که باعث کنترل پاسخ های ایمنی، حفظ تولرانس و هموستاز می شود. سلول های توموری می توانند با به خدمت گرفتن این نقاط از دسترس پاسخ های اختصاصی ضد تومورال بگریزند و گسترش پیدا کنند. از مهم ترین نقاط وارسی مسیر PD-1/PD-L1 است. PD-L1 توسط تمام سلول های توموری بیان شده و اتصال آن به PD-1 روی لنفوسیت های T سایتوتوکسیک (CTL) اختصاصی تومور، منجر به سرکوب CTL می شود. در واقع PD-L1 به عنوان یک فاکتور تومورزا عمل می کند که به طور چشمگیری تومورزایی و متاستاز را افزایش می دهد. همچنین میزان بیان PD-1 و PD-L1 یک بیومارکر پروگنوستیک در انواع تومورها می باشد و می تواند پیش آگهی بیماری را پیش بینی کند. در نتیجه یکی از جدیدترین و مهمترین روش های ایمونوتراپی سرطان برای ایجاد یک پاسخ ایمنی ضد تومورال قوی استفاده از مهارکننده های نقاط کنترل ایمنی (ICIs) و به طور ویژه مهارکننده های مسیر PD-1/PD-L1 است. از سال 2014 تاکنون هفت دارو برپایه آنتی بادی های مونوکلونال ضد PD-1 و PD-L1 توسط سازمان غذا و داروی آمریکا برای استفاده بالینی در طیف وسیعی از سرطان ها تایید گردیده است. شناخت مکانیسم های دقیق مسیر PD-1/PD-L1 به عنوان یک نقطه کنترل ایمنی مهم در سرطان مورد نیاز می باشد. مطالعه مروری حاضر به بررسی برهمکنش های این مسیر با سلول های توموری و همچنین تاثیر مهار کننده های PD-1/PD-L1 بر سلول های توموری می پردازد.

سابقه و هدف: سرطان تخمدان به عنوان یکی از کشنده ترین بدخیمی های زنان شناخته می شود که به دلیل مقاومت دارویی و نرخ بالای عود بیماری، درمان آن با چالش های متعددی همراه است. این مطالعه با هدف بررسی اثرات مهار همزمان دو مسیر سیگنالینگ PD-L1 (درگیر در فرار ایمنی) و AXL (یکی از عوامل دخیل در متاستاز و تهاجم تومور) در رده سلولی سرطان تخمدان SKOV3 انجام پذیرفت. مواد و روش ها: در این مطالعه آزمایشگاهی از نوع تجربی، سلول های SKOV3 در محیط کشت DMEM حاوی 10 درصد FBS و آنتی بیوتیک کشت داده شدند. ابتدا سطوح بیان پایه ژن های PD-L1، AXL و مارکرهای EMT (شامل Vimentin، TGF-β و MMP-9) با استفاده از تکنیک Real-time PCR ارزیابی گردید. بهینه سازی شرایط برای مهار  PD-L1 با siRNA اختصاصی (10 نانومولار، 48 ساعت) و مهار AXL با مهار کننده اختصاصی R428 (با تعیین IC50 برابر 9/2 میکرومولار در 48 ساعت) انجام پذیرفت. گروه های آزمایش شامل شاهد منفی، مهار منفرد هر مسیر و درمان ترکیبی بودند. ارزیابی زیست پذیری سلولی با آزمون MTT و تغییرات بیان ژن های هدف با تکنیک Real-time PCR بررسی شد. یافته ها: آنالیزهای اولیه، میزان بیان پایه ای از ژنهای AXL، Vimentin، PD-L1، TGF-β و MMP-9 را در این رده سلولی نشان داد. تیمار منفرد با siRNA ضد PD-L1 یا R428 به طور معنی داری موجب کاهش تکثیر سلولی گردید (0/0007< P). با این حال، درمان ترکیبی، اثر سینرژیستی قابل توجهی در مهار رشد سلولی نشان داد (0/0001< P). هم چنین این روش منجر به کاهش معنی دار بیان ژن های PD-L1، Vimentin، TGF-β و MMP-9 گردید (0/0001< P) که نشان دهنده مهار مؤثر مسیرهای EMT و متاستاز می باشد. استنتاج: استراتژی مهار همزمان مسیرهای PD-L1 و AXL می تواند به عنوان یک رویکرد درمانی نوید بخش در مدیریت سرطان تخمدان مقاوم به درمان مطرح باشد. با این حال، مطالعات تکمیلی در مدل های پیش بالینی و ارزیابی های ایمونولوژیک گسترده تر ضروری به نظر می رسد.